乙肝携带者不需要治疗,大家都有共识,但是对于一个长期携带乙肝病毒的感染者,尤其年龄大于40岁者,是否一样等待治疗机会呢?这个问题正是我目前思考的,下面我们看看肝功能正常感染者的病理,值得我们肝病医生进一步深思。有文献显示:对于肝功能正常的感染者进行肝组织活检,结果90%以上的感染者有不同程度的肝脏炎症和纤维化改变。我相信如果我们的把肝组织活检感染者的年龄控制在40岁以上,阳性率结果会更高。乙肝是原发性肝癌的最常见病因,目前肝癌无根本的治疗手段,预防肝癌的发生才是最根本的措施。肝癌都发生在不同程度上的肝硬化基础之上,所以防止肝硬化的发生和最大程度上阻止肝硬化的进展,是我们治疗的目标。肝组织活检有助于我们提前或更清楚的了解肝脏的炎症和纤维化情况,及时掌握病情,有效控制肝病进展是我们医生和患者共同追求的结果。
个体化治疗的必然性慢乙肝的发生和发展是机体免疫系统与病毒相互作用、斗争的结果,只有在实现持久免疫控制,才能切实延缓疾病进展。干扰素具有双重作用机制——免疫调节和直接抗病毒作用,增强机体抗病毒免疫为主要作用机制,非常有利于实现持久免疫控制这一目标。但个体之间有很大的异质性,不同患者疾病特征不同,治疗应答也有差异,此外,治疗效果还受其他很多因素影响,如经济水平、医患沟通、患者依从性等,所以针对患者的具体情况实施个体化治疗方案,为每一个患者争取最大的利益。个体化治疗第一步:评估患者基线状态,衡量治疗需求和治疗策略。个体化治疗第二步:评估患者治疗应答,判断治疗结局。
一 需要治疗的HBV感染者:1、代偿期肝硬化,此类患者在抗病毒治疗是不需考虑ALT是的水平。2、HBsAg阳性需在化疗或长期免疫治疗抗病毒治疗。3、活动性肝病和高HBVDNA的患者,需要抗病毒治疗。二 可以暂不治疗的HBV感染者:1、免疫耐受期的HBeAg阳性、年龄小于40岁、HBVDNA通常大于100000000IU/mL,HBeAg阴性、HBVDNA小于10000IU/mL持续观察1年无活动性者。三 未确定治疗还是等待的患者:1、免疫耐受期、年龄大于40岁者。2、ALT轻度升高的HBeAg阳性和阴性患者。3、ALT正常、HBVDNA小于10000IU代偿期肝硬化。4、需要开始免疫治疗的HBsAg阴性而HBcAb阳性患者。
为规范慢性肝炎乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。近5年来,国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展,为此我们对本指南进行更新。 本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策,但不是强制性标准,也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此,临床医生在面对某一患者时,应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况,继续对本指南进行不断更新和完善。 一、病原学 乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。HBV的抵抗力较强,但65℃10h、煮沸10min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。 HBV侵入肝细胞后,部分双链环状HBVDNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA(cccDNA);然后以cccDNA为模板,转录成几种不同长度的mRNA,分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿(衰)期较长,很难从体内彻底清除[2,3]。 HBV已发现有A~I9个基因型[4,5],在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染者相比,B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换,较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌[6-9];并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型;A基因型患者高于D基因型[10-12]。 二、流行病学 HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)[13,14]。 2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明,我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%,5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%[15,16]。据此推算,我国现有的慢性HBV感染者约9300万人,其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[17]。 HBV是血源传播性疾病,主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播[14]。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生;经破损的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术,不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播(Ⅲ)。母婴传播主要发生在围生(产)期,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播(Ⅰ),随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用,母婴传播已大为减少[18]。与HBV阳性者发生无防护的性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性增高(Ⅰ)。 HBV不经呼吸道和消化道传播,因此日常学习、工作或生活接触,如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播[19]。 三、自然史 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生(产)期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染,而5岁以后感染者仅有5~10%发展为慢性感染[20](Ⅰ)。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期,即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期[[21]。免疫耐受期:其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性,HBVDNA载量高(常常>106IU/mL,相当于107拷贝/mL),但血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平正常,肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年[22],或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期:表现为血清HBVDNA滴度>2000IU/mL(相当于104拷贝/mL),伴有ALT持续或间歇升高,肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展,部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低(非)复制期:表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性,HBVDNA持续低于2000IU/mL(相当于104拷贝/mL)或检测不出(PCR法)、ALT水平正常,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症;这是HBV感染获得免疫控制的结果,大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少,在一些持续HBVDNA转阴数年的患者,自发性HBsAg血清学转换率为1~3%/年。再活动期:部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作,多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性(部分是由于前C区与/或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达),但仍有HBVDNA活动性复制、ALT持续或反复异常,成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎[23],这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC;也有部分患者可出現自发性HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBVDNA降低或检测不到,因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态(特别是在免疫抑制状态如接受化疗时)。 并不是所有感染HBV者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV,仅少数(约5%)可自发清除HBV,而多数有较长的免疫耐期,然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期,而直接进入免疫清除期,他们中的大部分可自发清除HBV(约90%~95%),少数(约5%~10%)发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。 自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期,年发生率约为2%~15%,其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高[21,24]。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除[25]。 慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展,而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关,HBVDNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[26-28](I)。 非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌(HCC)。肝硬化患者中其年发生率为3%~6%[29-31]。HBeAg阳性和/或HBVDNA>2,000IU/mL(相当于104拷贝/mL)是肝硬化和HCC发生的显著危险因素[8,32-35]。大样本研究显示,年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素[25,33]。HCC家族史也是相关因素,但在同样的遗传背景下,HBV病毒载量更为重要[36](Ⅱ-3)。 四、预防 (一)乙型肝炎疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[37],其次为婴幼儿,15岁以下未免疫人群和高危人群(如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24h内接种,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内,儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。 单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%[38](Ⅱ-3)。对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24h内尽早(最好在出生后12h)注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG),剂量应≥100IU,同时在不同部位接种10μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞(CHO)乙型肝炎疫苗,在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果[37,38](Ⅱ-3)。也可在出生后12h内先注射1针HBIG,1个月后再注射第2针HBIG,并同时在不同部位接种一针10μg重组酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗,间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗[39]。新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[40,41](III)。 对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为5μg或10μg重组酵母或10μgCHO乙型肝炎疫苗;对成人建议接种20μg酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种3针,并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可接种一针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年[42],因此,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs<10mIU/mL,可给予加强免疫[43](Ⅲ)。 (二)切断传播途经 大力推广安全注射(包括针灸的针具),并严格遵循医院感染管理中的标准防护(StandardPrecaution)原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生,不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育,若性伴侣为HBsAg阳性者,应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下,一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,并缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。 (三)意外暴露后HBV预防[44] 在意外接触HBV感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理: 1.血清学检测应立即检测HBVDNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST,并在3和6个月内复查。 2.主动和被动免疫如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs≥10mIU/mL者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs<10mIU/mL或抗-HBs水平不详,应立即注射HBIG200~400IU,并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗g)。mg),于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗(各20m(20 (四)对患者和携带者的管理 在诊断出急性或慢性乙型肝炎时,应按规定向当地疾病预防控制中心报告,并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测,并对其中的易感者(该3种标志物均阴性者)接种乙型肝炎疫苗。 乙型肝炎患者和携带者的传染性高低,主要取决于血液中HBVDNA水平,而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》"患者的随访"。 对慢性HBV携带者及HBsAg携带者(见本《指南》"临床诊断"),除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外,可照常工作和学习,但应定期进行医学随访。五、临床诊断 既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月,现HBsAg和(或)HBVDNA仍为阳性者,可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,可将慢性HBV感染分为: (一)慢性乙型肝炎 1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性,HBVDNA阳性,ALT持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。 2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎血清HBsAg阳性,HBeAg持续阴性,抗-HBe阳性或阴性,HBVDNA阳性,ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。 根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度[45]。 (二)乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果,其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。 1.代偿期肝硬化一般属Child-PughA级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症(如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张)证据,或组织学符合肝硬化诊断,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。 2.失代偿期肝硬化一般属Child-PughB、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。 亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[45]。 (三)携带者 1.慢性HBV携带者多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBVDNA阳性者,bb1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围,肝组织学检查无明显异常。 2.非活动性HBsAg携带者血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,HBVDNA低于最低检测限,1年内连续随访3次以上,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:Knodell肝炎活动指数(HAI)<4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。 (四)隐匿性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阴性,但血清和(或)肝组织中HBVDNA阳性,并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBVDNA阳性外,患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性,但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。 六、实验室检查 (一)生物化学检查 1.血清ALT和AST血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度,最为常用。 2.血清胆红素通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关,但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高,每天上升≥1倍正常值上限(ULN),可≥10×ULN;也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。 3.血清白蛋白反映肝脏合成功能,慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。 4.凝血酶原时间(PT)及PTAPT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标,PTA是PT测定值的常用表示方法,对判断疾病进展及预后有较大价值,近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一,<20%者提示预后不良。亦有采用国际标准化比值(INR)来表示此项指标者,INR值升高与PTA值下降意义相同。 5.胆碱酯酶可反映肝脏合成功能,对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。 6.甲胎蛋白(AFP)AFP明显升高主要见于HCC,但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生,故应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST的消长关系,并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析。 (二)HBV血清学检测 HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染;抗-HBs为保护性抗体,其阳性表示对HBV有免疫力,见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者;HBsAg转阴且抗-HBs转阳,称为HBsAg血清学转换;HBeAg转阴且抗-HBe转阳,称为HBeAg血清学转换;抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制,多见于乙型肝炎急性期,但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作;抗-HBc总抗体主要是抗-HBc-IgG,只要感染过HBV,无论病毒是否被清除,此抗体多为阳性。 为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染,可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDVIgM和HDVRNA。 (三)HBVDNA、基因型和变异检测 1.HBVDNA定量检测可反映病毒复制水平,主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断。HBVDNA的检测值可以国际单位(IU)/mL或拷贝/mL表示,根据检测方法的不同,1IU相当于5.6拷贝[46]。 2.HBV基因分型和耐药突变株检测常用的方法有:(1)基因型特异性引物PCR法;(2)限制性片段长度多态性分析法(RFLP);(3)线性探针反向杂交法(INNO-LiPA);(4)基因序列测定法等。 七、影像学诊断 可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现和鉴别占位性病变性质,尤其是筛查和诊断HCC。 肝脏弹性测定(hepaticelastography)的优势在于无创伤性、操作简便、可重复性好,能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化/早期肝硬化[47,48]。但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响,其测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响,且不易准确区分相邻的两级肝纤维化。 八、病理学诊断 肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。 慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症,浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞,少数为浆细胞和巨噬细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大,并可破坏界板引起界面肝炎(interfacehepatitis),又称碎屑样坏死(piecemealnecrosis)。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死,包括融合性坏死和桥形坏死等,随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积,形成纤维间隔。如病变进一步加重,可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。 慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级(G1~4)、纤维化程度的分期(S1~4)[45]。九、治疗的总体目标 慢性乙型肝炎治疗的总体目标是:最大限度地长期抑制HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。 十、抗病毒治疗的一般适应证[26,29-31] 一般适应证包括:(1)HBeAg阳性者,HBVDNA≥105拷贝/ml(相当于2000IU/mL);HBeAg阴性者,HBVDNA≥104拷贝/ml(相当于2000IU/mL);(2)ALT≥2×ULN;如用干扰素治疗,ALT应≤10×ULN,血清总胆红素应<2×ULN;(3)ALT<2×ULN,但肝组织学显示KnodellHAI≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2。 对持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者,亦应考虑给予抗病毒治疗 (1)对ALT大于正常上限且年龄>40岁者,也应考虑抗病毒治疗(III)。 (2)对ALT持续正常但年龄较大者(>40岁),应密切随访,最好进行肝活检;如果肝组织学显示KnodellHAI≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2,应积极给予抗病毒治疗[59](II)。 (3)动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者,建议行肝组织学检查,必要时给予抗病毒治疗(III)。 在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高,也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者,其AST水平可高于ALT,此时可将AST水平作为主要指标。 十一、干扰素治疗 我国已批准普通干扰素(2a,2b和1b)和聚乙二醇化干扰素(2a和2b)用于治疗慢性乙型肝炎。 荟萃分析表明,普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者,HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者[49]。有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明,治疗结束时应答率为38%~90%,但持久应答率仅为10%~47%(平均24%)[30,疗程至少1年才能获得较好的疗效[29,33,a31](Ⅰ)。有研究认为,普通IFN-34](Ⅱ)。 国际多中心随机对照临床试验显示,HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,聚乙二醇化干扰素a-2a(PegIFN-a2a)治疗(87%为亚洲人)48周,停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%[36,37];停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43%[50]。国外研究显示,对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎,应用聚乙二醇化干扰素a-2b(PegIFN-a2b)也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率[51-53]。 对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者(60%为亚洲人)用PegIFN-a2a治疗48周,停药后随访24周时HBVDNA<104拷贝/mL(相当于2000?2IU/mL)的患者为43%[38],停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访24周时为3%,停药随访至3年时增加至8%[54]。 (一)干扰素抗病毒疗效的预测因素 有下列因素者常可取得较好的疗效:(1)治疗前ALT水平较高;(2)HBVDNA<108?2拷贝/ml;[<107IU/mL](3)女性;(4)病程短;(5)非母婴传播;(6)肝组织炎症坏死较重,纤维化程度轻;(7)?4对治疗的依从性好;(8)无HCV、HDV或HIV合并感染;(9)HBV基因A型;(10)治疗12或24周时,血清HBVDNA不能检出[50-52,54](II)。其中治疗前ALT、HBVDNA水平和HBV基因型,是预测疗效的重要因素[55,56]。 有研究表明,在PEGIFN-a2a治疗过程中,定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用[57-59]。 (二)干扰素治疗的监测和随访 治疗前应检查:(1)生化学指标,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2)血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能;(3)病毒学标志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA的基线状态或水平;(4)对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;(5)排除自身免疫性疾病;(6)尿人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测以排除妊娠。 治疗过程中应检查:(1)开始治疗后的第1个月,应每1~2周检查1次血常规,以后每月检查1次,直至治疗结束;(2)生化学指标,包括ALT、AST等,治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(3)病毒学标志,治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA;(4)其他,每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者,应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病,然后再开始干扰素治疗,同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平;(5)应定期评估精神状态,对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。 (三)干扰素的不良反应及其处理[51] 1.流感样症候群,或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。a表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射IFN- 2.一过性外周血细胞减少主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≤0.75×109/L和(或)血小板<50×109/L,应降低IFN-α剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≤0.5×109/L和(或)血小板<30×109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗(Ⅲ)。 3.精神异常,必要时会同神经精神科医师进一步诊治。a可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者,应及时停用IFN- 4.自身免疫性疾病一些患者可出现自身抗体,仅少部分患者出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,应请相关科室医师会诊共同诊治,严重者应停药。 5.其他少见的不良反应包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,应停止干扰素治疗。 (四)干扰素治疗的禁忌证 干扰素治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。 干扰素治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史,未控制的糖尿病、高血压,治疗前中性粒细胞计数<109/L和(或)血小板计数?1.0<51>109/L,总胆红素?50mol/L(特别是以间接胆红素为主者。)m 十二、核苷(酸)类似物治疗 (一)目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类似物药物有5种,我国已上市4种。 1.拉米夫定(lamivudine,LAM) 国内外随机对照临床试验结果表明,每日1次口服100mg拉米夫定可明显抑制HBVDNA水平;HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%[60];治疗前ALT水平较高者,其HBeAg血清学转换率较高[61-64]。随机双盲临床试验表明,慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率[65,66]。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能,延长生存期[67-69]。国外研究结果显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好[70,71]。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性[72]。 拉米夫定不良反应发生率低,安全性类似安慰剂。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高(第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[60,72,73]。 2.阿德福韦酯(adefovirdipivoxil,ADV) 国内外随机双盲临床试验表明,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBVDNA复制[74,75]、促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化[76]。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时,HBVDNA<1000拷贝/mL者分别为28%、45%和56%,HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%;耐药率分别为0%、1.6%和3.1%[76]。对HBeAg阴性患者治疗5年,HBVDNA<1000拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%;治疗4年、5年时,有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%;治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%[77-79]。 阿德福韦酯联合拉米夫定,对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBVDNA、促进ALT复常,且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低[80-82]。多项研究结果显示,对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者,联合阿德福韦酯治疗均有效[83-86]。 3.恩替卡韦(entecavir,ETV) 一项随机双盲对照临床试验表明,对于HBeAg阳性慢性乙肝患者,恩替卡韦治疗48周时HBVDNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%,均优于接受拉米夫定治疗者;但两组HBeAg血清转换率相似(21%和18%)[87]。对于HBeAg阴性患者,恩替卡韦治疗48周时HBVDNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70%[88]。 长期随访研究表明,对达到病毒学应答者,继续治疗可保持较高的HBVDNA抑制效果[89]。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7%~3.3%[90]。研究结果还提示,拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBVDNA、改善生化指标,但疗效较初治者降低,且病毒学突破发生率明显增高[91],故不宜再提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似[92,93]。 4.替比夫定(telbivudine,LdT) 一项为期2年的全球多中心临床试验表明[94,95],HBeAg阳性患者治疗52周时,替比夫定组HBVDNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%,均优于拉米夫定治疗组,但其HBeAg血清转换率(22.5%)与后者相似;HBeAg阴性患者治疗52周时,其HBVDNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时,其总体疗效(除HBeAg消失及血清转换率外)和耐药发生率亦优于拉米夫定组[94]。我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定[96]。国内外临床研究提示,基线HBVDNA<109拷贝/mL2ULN的HBeAg阳性患者,或HBVDNA?及ALT<107拷贝/mL的HBeAg阴性患者,经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA﹤300拷贝/mL,治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率[97,98]。 替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似,但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5%和12.9%,而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%[94,95]。 5.替诺福韦酯(tenofovirdisoproxilfumarate,TDF) TDF与阿德福韦酯结构相似,但肾毒性较小,治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。 在一项随机双盲对照临床试验中,TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者HBVDNA<400拷贝/mL者分别为76%和13%,ALT复常率分别为68%和54%;对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA<400拷贝/mL者分别为93%和63%;该研究显示抑制HBV的作用优于ADV,未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变[99]。持续应用替诺福韦酯治疗3年时,72%的HBeAg阳性患者和87%HBeAg阴性患者血清HBVDNA<400拷贝/mL,亦未发现耐药变异[100]。 (二)核苷(酸)类似物治疗的相关问题 1.治疗前相关指标基线检测:(2)生化学指标,主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等;(2)病毒学标志,主要有HBVDNA和HBeAg、抗-HBe;(3)根据病情需要,检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许,治疗前后最好行肝穿刺检查。 2.治疗过程中相关指标定期监测:(1)生化学指标,治疗开始后每月1次、连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(2)病毒学标志,主要包括HBVDNA和HBeAg、抗-HBe,一般治疗开始后1-3个月检测1次,以后每3-6个月检测1次;(3)根据病情需要,定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。 3.预测疗效和优化治疗:有研究表明,除基线因素外,治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率[98,101]。国外据此提出了核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念[102],强调治疗早期病毒学应答的重要性,并提倡根据HBVDNA监测结果给予优化治疗。但是,各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且,对于应答不充分者,采用何种治疗策略和方法更有效,尚需前瞻性临床研究来验证。 4.密切关注患者治疗依从性问题:包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况,确保患者已经了解随意停药可能导致的风险,提高患者依从性。 5.少见、罕见不良反应的预防和处理:核苷(酸)类似物总体安全性和耐受性良好,但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生,如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等,应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史,以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高,并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者,应密切观察,一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等,应及时停药或改用其它药物,并给予积极的相应治疗干预。 十三、免疫调节治疗 免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段,但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好,对于有抗病毒适应证,但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷(酸)类似物治疗的患者,如有条件可用胸腺肽α11.6mg,每周2次,皮下注射,疗程6个月(II-3)[103,104]。胸腺肽α1联合其他抗乙型肝炎病毒药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证。 十四、中药及中药制剂治疗 中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛,对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果,但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。 十五、抗病毒治疗推荐意见 (一)慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 a慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查,若符合抗病毒治疗适应证,可用IFN-或核苷(酸)类似物治疗(Ⅱ-2)。对年龄>40岁,特别是男性或有HCC家族史者,即使ALT正常或轻度升高,也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。 非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗,但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。 (二)HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 13~5MU,每周3次或隔日1次,皮下注射,一般疗程为6个月a1.普通IFN-(I)。如有应答,为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[51][(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程;如治疗6个月仍无应答,可改用或联合其他抗病毒药物。 2.聚乙二醇IFN-ag,每周1次,皮下注射,疗程1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。m2a180 3.聚乙二醇IFN-a2b1.0~1.5μg/kg,每周1次,皮下注射,疗程1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。 4.拉米夫定100mg,每日1次口服。在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后,再巩固至少1年(经过至少两次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年者,可考虑停药[84](II),但延长疗程可减少复发。 5.阿德福韦酯10mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定[84](II)。 6.恩替卡韦0.5mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。 7.替比夫定600mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。 (三)HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 此类患者复发率高,疗程宜长(I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。 剂量用法同前,疗程至少1年a1.普通IFN-(I)。 g,剂量用法同前,疗程至少1年m2.聚乙二醇IFN-a2a180(I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。 3.拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定剂量用法同前,但疗程应更长:在达到HBVDNA低于检测下限、ALT正常后,至少在巩固1年半(经过至少3次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者,可考虑停药[76](II)。由于停药后复发率较高,可以延长疗程。 (四)代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA≥104拷贝/mL,HBeAg阴性者为HBVDNA≥103拷贝/mL,ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗,最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗,其停药标准尚不明确。 干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重。如认为有必要,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量(III)。 (五)失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 对于失代偿期肝硬化患者,只要能检出HBVDNA,不论ALT或AST是否升高,建议在知情同意的基础上,及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗,以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗,应好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗,不能随意停药,一旦发生耐药变异,应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物(II-2)。 干扰素治疗可导致肝衰竭,因此,对失代偿期肝硬化患者属禁忌证(Ⅱ)。 (六)核苷(酸)类似物耐药的预防和治疗 1.严格掌握治疗适应证:对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期),特别(当这些患者<30岁时,应当尽量避免使用核苷(酸)类似物治疗。 2.谨慎选择核苷(酸)类药物:如条件允许,开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。 3.治疗中密切监测、及时联合治疗:定期检测HBVDNA,以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者,宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗。 4.一旦发现耐药,尽早给予救援治疗:对于接受拉米夫定治疗的患者,一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗,抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好[95]。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少,有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果[120]。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者,亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者,可加拉米夫定、替比夫定联合治疗;对于未应用过其它核苷类似物者,亦可换用恩替卡韦。对于核苷(酸)类发生耐药者,亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗,但应避免替比夫定和PEG-IFN联合应用,因为可导致外周神经肌肉疾病。 5.尽量避免单药序贯治疗:有临床研究显示,因对某一核苷(酸)类发生耐药而先后改用其它苷(酸)类药物治疗,可筛选出对多种苷(酸)类耐药的变异株。因此,应避免单药序贯治疗。 十六、特殊情况的处理 (一)经过规范的普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗无应答的慢性乙型肝炎患者,若有治疗指征可以选用核苷(酸)类似物再治疗(Ⅰ)。 (二)对于核苷(酸)类似物规范治疗后原发性无应答的患者,即治疗至少6个月时血清HBVDNA下降幅度<2log10,应改变治疗方案继续治疗(Ⅲ)。 (三)应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者,应常规筛查HBsAg;若为阳性,即使HBVDNA阴性和ALT正常,也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。 对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者,在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物(特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体)治疗时,应密切监测HBVDNA和HBsAg,若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗[105]。 在化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应根据患者病情决定停药时间(II-1,II-3):(1)对于基线HBVDNA<2000IU/mL的患者,在完成化疗或免疫抑制剂治疗后,应当继续治疗6个月(Ⅲ);(2)基线HBVDNA水平较高(>2000IU/mL)的患者,应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准(Ⅲ)。(3)对于预期疗程≤12个月的患者,可以选用拉米夫定(Ⅰ)或替比夫定(Ⅲ)。(4)对于预期疗程更长的患者,应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯(Ⅲ)。(5)核苷(酸)类似物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应予以高度重视。(6)干扰素有骨髓抑制作用,应当避免选用。 (四)HBV/HCV合并感染患者的治疗 对此类患者应先确定是那种病毒占优势,然后决定如何治疗。如患者HBVDNA≥104拷贝/mL,而HCVRNA测不到,则应先治疗HBV感染。对HBVDNA水平高且可检测到HCVRNA者,应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月,如HBVDNA无应答或升高,则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。 (五)HBV和HIV合并感染患者的治疗 对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗(Ⅲ)。对一过性或轻微ALT升高(1~2×ULN)的患者,应当考虑肝活检(Ⅱ-3)。 对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者(CD4>500/mm3),应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗,例如聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯。 对于正在接受有效HARRT治疗的患者,若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物,则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗(Ⅱ-3)。对于拉米夫定耐药患者,应当加用阿德福韦酯治疗(Ⅲ)。 当需要改变HAART方案时,除非患者已经获得HBeAg血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间,不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物(Ⅱ-3)。 (六)乙型肝炎导致的肝衰竭 由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过,因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者,应该给予抗病毒治疗(III)。 HBV感染所致的肝衰竭,包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭,只要HBVDNA可检出,均应使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗[106](III)。 (七)乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌(HCC) 初步研究显示,HCC肝切除术时HBVDNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一[107],且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期[108],因此,对HBVDNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗。 (八)肝移植患者 对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者,如HBVDNA可检测到,最好于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定,每日100mg口服;术中无肝期给予HBIG;术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG(第1周每日800IU,以后每周800IU至每月应用800U)(II),并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔(一般抗-HBs谷值浓度应大于100~150mIU/mL,术后半年内最好大于500mIU/mL),但理想的疗程有待进一步确定(II-1)。对于发生拉米夫定耐药者,可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。另外,对于复发低危者(肝移植术前HBVDNA阴性,移植后2年HBV未复发),可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防(II) (九)妊娠相关情况处理 育龄期女性慢性乙型肝炎患者,若有治疗适应症,未妊娠者可应用干扰素或核苷(酸)类似物治疗,并且在治疗期间应采取可靠措施避孕(I)。 在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者,若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦),在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下,治疗可继续。 妊娠中出现乙型肝炎发作者,视病情程度决定是否给予抗病毒治疗,在充分告知风险、权衡利弊,患者签署知情同意书的情况下,可以使用拉米夫定,替比夫定或替诺福韦治疗(III)。 (十)儿童患者 a对于12岁以上(体重≥35kg)慢性乙型肝炎患儿,其普通IFN-治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53],剂量为3~6MU/m2,最大剂量不超过10MU/m2(Ⅱ)。在知情同意的基础上,也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗(I),或阿德福韦酯[109]。 十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗 HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等,有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生化学指标(Ⅱ-2,II-3)。 抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分,并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者,在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。十八、抗纤维化治疗 或核苷(酸)a有研究表明,经IFN-类似物抗病毒治疗后,从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此,抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。 多个抗肝纤维化中成药方剂在实验和临床研究中显示一定疗效,但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验,并重视肝组织学检查结果,以进一步验证其疗效。 十九、患者随访 治疗结束后,不论有无治疗应答,停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素(必要时)、HBV血清学标志和HBVDNA,以后每3~6个月检测1次,至少随访12个月。随访中如有病情变化,应缩短随访间隔。 对于持续ALT正常且HBVDNA阴性者,建议至少每6个月进行HBVDNA、ALT、AFP和超声显像检查。对于ALT正常但HBVDNA阳性者,建议每3个月检测1次HBVDNA和ALT,每6个月进行AFP和超声显像检查;必要时应作肝组织学检查。 对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者,特别是HCC高危患者(>40岁,男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者),应每3~6个月检测AFP和腹部超声显像(必要时作CT或MRI),以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查或上消化道X线造影,以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。 附1.本指南推荐意见所依据的证据分级[110] 证据等级定义 Ⅰ随机对照临床试验 Ⅱ-1有对照但非随机临床试验 Ⅱ-2队列研究或病例对照研究 Ⅱ-3多时间点病例系列分析,结果明显的非对照试验 Ⅲ受尊重权威的观点及描述性流行病学研究 附2、抗病毒治疗应答相关名词解释[26,29-31] 1.病毒学应答(virologicalresponse)指血清HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限(完全病毒学应答,completevirologicresponse),或较基线下降≥2logIU/mL(部分病毒学应答,partialvirologicresponse)。 2.血清学应答(serologicalresponse)指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换,或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。 3.生化学应答(biochemicalresponse)指血清ALT和AST恢复正常。 4.组织学应答(histologicalresponse)指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。 5.原发性治疗失败(primarytreatmentfailure)在依从性良好的情况下,用核苷(酸)类似物治疗3个月时下降小于1logIU/mL或6个月时HBV-DNA下降小于2logIU/mL 6.病毒学突破(virologicalbreakthrough)在未更改治疗的情况下,HBVDNA水平比治疗中最低点上升1log值,或一度转阴后又转为阳性,可有或无ALT升高。 7.生化学突破(biochemicalbreakthrough)常发生在病毒学突破后,表现为ALT或/和AST复常后,在未更改治疗的情况下再度升高,但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。 8.维持应答(maintainedresponse)在抗病毒治疗期间HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限,或ALT正常。 9.治疗结束时应答(end-of-treatmentresponse)治疗结束时的病毒学、血清学、生化学或组织学应答。 10.持续应答(sustainedresponse)治疗结束后随访6个月或12个月以上,疗效维持不变,无复发。 11.复发(relapse)治疗结束时出现病毒学应答,但停药后HBVDNA重新升高或阳转,伴有ALT和AST升高,但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。 12.耐药(Drugresistance)在抗病毒治疗过程中,检测到和HBV耐药相关的基因突变,称为基因型耐药(Genotypicresistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关,称为表型耐药(Phenotypicresistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药,称为交叉耐药(Crossresistance)。 附3.慢性乙型肝炎治疗一般流程图 参考文献 [1]中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2005,13(12):881-891. 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[44]UpdatedU.S.PublicHealthServiceGuidelinesfortheManagementofOccupationalExposurestoHBV,HCV,andHIVandRecommendationsforPostexposureProphylaxis.MMWRRecommRep,2001,50(RR-11):1-52. [45]病毒性肝炎防治方案.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志,2000,8(6):324. [46]Pawlots2010版《慢性乙型肝炎防治指南》(五)作者:孙晓庆来源:中国医学论坛报日期:2011-04-08 2010版中国《慢性乙型肝炎防治指南》(以下简称《指南》)对特殊情况的处理作了较多的更新,内容也增加了较多,其中推荐意见的分项由2005版《指南》的4条增加到10条。在本版,我们摘要刊登2010版《指南》的特殊情况处理部分的推荐意见,并邀请上海交通大学医学院附属瑞金医院张欣欣教授进行点评。敬请关注。 特殊人群抗病毒治疗推荐意见 经过规范的IFN类治疗无应答的CHB患者 ●若有治疗指征可选用NA进行再治疗(Ⅰ)。 对于NA规范治疗后原发性无应答者 ●即治疗≥6个月时HBVDNA降低<2log10copies/ml,应改变治疗方案继续治疗(Ⅲ)。 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 ●对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者,应常规筛查HBsAg;若为阳性,即使HBVDNA阴性和ALT正常,也应在治疗前1周开始服用LAM或其他NA。 ●对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者,在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物(特别是针对B或T淋巴细胞单抗)治疗时,应密切监测HBVDNA和HBsAg,若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗。 ●在化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应根据病情决定停药时间(Ⅰ-1,Ⅱ-3):①对于基线HBVDNA<2000IU/ml者,在完成化疗或免疫抑制剂治疗后,应继续治疗6个月(Ⅲ);②基线HBVDNA水平较高(>2000IU/ml)者,应持续治疗到与免疫功能正常的CHB患者同样的停药标准(Ⅲ);③对于预期疗程≤12个月者,可选用LAM(Ⅰ)或替比夫定(Ⅲ);④对于预期疗程更长者,应优先选用恩替卡韦或ADV(Ⅲ);⑤NA药物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应予以高度重视;⑥IFN类有骨髓抑制作用,应当避免选用。 HBV、HCV合并感染患者的治疗 ●对于此类患者,应先确定是哪种病毒占优势,然后再决定如何治疗。如患者HBVDNA≥104copies/ml,而HCVRNA测不到,则应先治疗HBV感染;对HBVDNA水平高且可检测到HCVRNA者,应先用标准剂量Peg-IFNα和利巴韦林治疗3个月,如HBVDNA无应答或升高,则加用LAM或恩替卡韦或ADV治疗。 HBV、HIV合并感染患者的治疗 ●对于符合CHB抗病毒治疗标准者应实施治疗(Ⅲ)。对一过性或轻微ALT升高[(1~2)×ULN]者,应当考虑肝活检(Ⅱ-3)。对于未接受HAART者和近期无须接受HAART者,应选用无抗HIV活性的药物进行抗HBV治疗,如Peg-IFNα或ADV。对于须同时接受抗HBV和抗HIV治疗者,应优先选用LAM加TDF,或恩曲他滨加TDF(Ⅱ-3)。对于正在接受有效HAART者,若HAART方案中无抗HBV药物,则可选用Peg-IFNα或ADV治疗(Ⅱ-3)。对于LAM耐药者,应加用TDF或ADV治疗(Ⅲ)。当需要改变HAART方案时,除非患者已获HBeAg血清转换,并完成了足够的巩固治疗时间,不应当在无有效药物替代前就中断抗HBV的有效药物(Ⅱ-3)。 乙型肝炎导致的肝衰竭 ●由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过,因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者,应该给予抗病毒治疗(Ⅲ)。 ●HBV感染所致的肝衰竭,包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭,只要HBVDNA可检出,均应使用NA进行抗病毒治疗(Ⅲ)。 乙型肝炎导致的HCC ●初步研究显示,HCC肝切除术时HBVDNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一,且抗病毒治疗可显著延长HCC患者生存期,因此,对HBVDNA阳性的非终末期HCC患者建议应用NA抗病毒治疗。 肝移植患者 ●对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者,如HBVDNA可检测到,最好于肝移植术前1~3个月开始服用LAM,每日100mg;术中无肝期给予HBIG;术后长期使用LAM和小剂量HBIG(第1周每日800IU,以后每周800IU至每月800IU)(Ⅱ),并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔(一般抗-HBs谷值浓度应>100~150IU/L,术后半年内最好>500IU/L),但理想疗程有待进一步确定(Ⅱ-1)。对于发生LAM耐药者,可选用其他已批准的能治疗耐药变异的NA。另外,对于低复发风险者(如肝移植术前HBVDNA阴性、且移植后2年HBV未复发者),可考虑停用HBIG,只采用LAM加ADV联合预防(Ⅱ)。 妊娠相关情况处理 ●育龄期女性CHB患者,若有治疗适应证,未妊娠者可应用IFN类或NA治疗,并且在治疗期间应采取可靠措施避孕(Ⅰ)。 ●在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠者,若应用的是LAM或其他妊娠B级药物(替比夫定或TDF),在充分告知风险、权衡利弊及患者签署知情同意书的情况下,治疗可继续。 ●妊娠中出现乙型肝炎发作者,视病情程度决定是否给予抗病毒治疗,在充分告知风险、权衡利弊及患者签署知情同意书的情况下,可使用LAM、替比夫定或TDF治疗(Ⅲ)。 儿童患者 ●对于12岁以上(体重≥35kg)CHB患儿,其普通IFNα治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似,剂量为3~6MU/m2,最大剂量不超过10MU/m2(Ⅱ)。在知情同意的基础上,也可按成人的剂量和疗程用LAM(Ⅰ)或ADV治疗。 ■专家点评 关注特殊人群的治疗 上海交通大学医学院附属瑞金医院张欣欣 2010版《指南》将特殊情况的处理作为一大点单独列出,其中的分项也由2005版《指南》的4条增至10条,主要补充了HBV合并HCV或HIV感染者的治疗,乙型肝炎导致的肝衰竭及原发性HCC的治疗及妊娠相关情况的处理,对接受化疗和免疫抑制剂治疗的患者及肝移植患者的治疗推荐意见也更为详细全面。这些都说明特殊人群治疗的特殊性和重要性日益受到重视。 对接受化疗和免疫抑制剂治疗的患者更强调严密监测和及时治疗 对于HBsAg阳性者,因其他疾病,如肿瘤、自身免疫性疾病等需要接受化学药物治疗、免疫抑制剂治疗时,因这些治疗会导致机体免疫功能低下,可能导致原来体内潜伏的HBV大量复制,引起肝炎活动。所以,对于此类患者,尽管其肝功能正常,甚至HBVDNA阴性,也必须在放、化疗开始前给予NA治疗,以抑制HBV复制,避免乙型肝炎发作而影响其他疾病的治疗,同时也避免了因HBV大量复制而造成的重型肝炎发生。 2010版《指南》中除了HBsAg阳性者,还新增加了对HBsAg阴性但抗-HBc阳性者的HBVDNA及HBsAg的监测,一但发现阳转应及时进行抗病毒治疗。 此外,2010版《指南》增加了对抗病毒的疗程及治疗药物的选择意见。 在充分知情同意的情况下考虑妊娠妇女的抗病毒治疗 2010版《指南》增加了对妊娠相关情况处理的意见,并将其分为以下三种情况:一是对于尚未妊娠的育龄妇女,应在符合适应证的前提下,先进行抗病毒治疗,药物可选用IFN类或NA,治疗期间应采取避孕措施。二是对于在口服抗病毒药物期间妊娠的妇女,如果服用的是LAM或其他两种妊娠B级药物(替比夫定和TDF),可向患者告知服药可能的风险,并签署知情同意书的情况下继续治疗。在这种情况下一般不建议停药,因为停药的风险可能更大。三是对于妊娠期间乙型肝炎发作者,应评估其肝功能损伤的严重程度,再决定是否服用妊娠B级药物。 《指南》中未提及妊娠妇女的HBV母婴传播阻断问题。有限的临床研究表明,妊娠B级药物对HBV的母婴传播阻断有效。但这也存在争论,其治疗对婴儿出生后是否有长期不良影响尚未可知。因此,对于这类人群的治疗,特别强调充分告知风险,权衡利弊,在患者知情同意的前提下进行抗病毒治疗。 ■本版所用英语缩写 CHB:慢性乙型肝炎;IFN:干扰素;Peg-IFNα:聚乙二醇IFNα;NA:核苷(酸)类似物;HBV:乙型肝炎病毒;HBsAg:乙肝表面抗原;HBc:乙肝核心抗原;HC
二、肝衰竭的分类和诊断 (一)分类 根据病理组织学特征和病情发展速度,肝衰竭可被分为四类:急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)、亚急性肝衰竭(subacute liver failure,SALF)、慢加急性(亚急性)肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF)和慢性肝衰竭(chronic liver failure,CLF)。急性肝衰竭的特征是起病急,发病2周内出现以Ⅱ度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症候群;亚急性肝衰竭起病较急,发病15d~26周内出现肝衰竭症候群;慢加急性(亚急性)肝衰竭是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿;慢性肝衰竭是在肝硬化基础上,肝功能进行性减退导致的以腹水或门静脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿[3-7]。(二)分期 根据临床表现的严重程度,亚急性肝衰竭和慢加急性(亚急性)肝衰竭可分为早期、中期和晚期[8]。 1.早期 (1)极度乏力,并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状。(2)黄疸进行性加深(血清总胆红素≥171μmol/L或每日上升≥17.1μmol /L)。(3)有出血倾向,30%<凝血酶原活动度(prothrombin activity,PTA)≤40%。(4)未出现肝性脑病或明显腹水。 2.中期:在肝衰竭早期表现基础上,病情进一步发展,出现以下两条之一者。 (1)出现Ⅱ度以下肝性脑病和(或)明显腹水。 (2)出血倾向明显(出血点或瘀斑),且20%<PTA≤30%。 3.晚期:在肝衰竭中期表现基础上,病情进一步加重,出现以下三条之一者。 (1)有难治性并发症,例如肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染和难以纠正的电解质紊乱等。 (2)出现Ⅲ度以上肝性脑病。 (3)有严重出血倾向(注射部位瘀斑等),PTA≤20%。 (三)诊断 1. 临床诊断:肝衰竭的临床诊断需要依据病史、临床表现和辅助检查等综合分析而确定。(1)急性肝衰竭:急性起病,2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病(按Ⅳ度分类法划分[9])并有以下表现者。①极度乏力,并有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状。②短期内黄疸进行性加深。③出血倾向明显,PTA≤40%,且排除其他原因。④肝脏进行性缩小。 (2)亚急性肝衰竭:起病较急,15d~26周出现以下表现者:①极度乏力,有明显的消化道症状。②黄疸迅速加深,血清总胆红素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L。③凝血酶原时间明显延长,PTA≤40%并排除其他原因者。(3)慢加急性(亚急性)肝衰竭:在慢性肝病基础上,短期内发生急性肝功能失代偿的主要临床表现。 (4)慢性肝衰竭:在肝硬化基础上,肝功能进行性减退和失代偿。诊断要点为:①有腹水或其他门静脉高压表现。②可有肝性脑病。③血清总胆红素升高,白蛋白明显降低。④有凝血功能障碍,PTA≤40%。 2. 组织病理学表现:组织病理学检查在肝衰竭的诊断、分类及预后判定上具有重要价值,但由于肝衰竭患者的凝血功能严重降低,实施肝穿刺具有一定的风险,在临床工作中应特别注意。肝衰竭时(慢性肝衰竭除外),肝脏组织学可观察到广泛的肝细胞坏死,坏死的部位和范围因病因和病程不同而不同。按照坏死的范围及程度,可分为大块坏死(坏死范围超过肝实质的2/3),亚大块坏死(约占肝实质的1/2~2/3),融合性坏死(相邻成片的肝细胞坏死)及桥接坏死(较广泛的融合性坏死并破坏肝实质结构)。在不同病程肝衰竭肝组织中,可观察到一次性或多次性的新旧不一肝细胞坏死的病变情况。目前,肝衰竭的病因、分类和分期与肝组织学改变的关联性尚未取得共识。鉴于在我国以乙型肝炎病毒(HBV)感染所致的肝衰竭最为多见,因此本《指南》以HBV感染所致的肝衰竭为例,介绍各类肝衰竭的典型病理表现[10]。 (1)急性肝衰竭:肝细胞呈一次性坏死,坏死面积≥肝实质的2/3;或亚大块坏死,或桥接坏死,伴存活肝细胞严重变性,肝窦网状支架不塌陷或非完全性塌陷。 (2)亚急性肝衰竭:肝组织呈新旧不等的亚大块坏死或桥接坏死;较陈旧的坏死区网状纤维塌陷,或有胶原纤维沉积;残留肝细胞有程度不等的再生,并可见细、小胆管增生和胆汁淤积。 (3)慢加急性(亚急性)肝衰竭:在慢性肝病病理损害的基础上,发生新的程度不等的肝细胞坏死性病变。(4)慢性肝衰竭:主要为弥漫性肝脏纤维化以及异常结节形成,可伴有分布不均的肝细胞坏死。 3. 肝衰竭诊断格式:肝衰竭不是一个独立的临床诊断,而是一种功能判断。在临床实际应用中,完整的诊断应包括病因、临床类型及分期,建议按照以下格式书写,例如: (1)药物性肝炎——急性肝衰竭。 (2)病毒性肝炎,急性,戊型——亚急性肝衰竭(中期) (3)病毒性肝炎,慢性,乙型、病毒性肝炎,急性,戊型——慢加急性(亚急性)肝衰竭(早期) (4)肝硬化,血吸虫性——慢性肝衰竭(5)亚急性肝衰竭(早期)——原因待查(入院诊断) 原因未明(出院诊断)(对可疑原因写出并打问号) 三、肝衰竭的治疗 (一)内科综合治疗 目前肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段。原则上强调早期诊断、早期治疗,针对不同病因采取相应的综合治疗措施,并积极防治各种并发症[11]。 1. 一般支持治疗 (1)卧床休息,减少体力消耗,减轻肝脏负担(Ⅲ)。 (2)加强病情监护(Ⅲ)。 (3)高碳水化合物、低脂、适量蛋白质饮食;进食不足者,每日静脉补给足够的液体和维生素,保证每日6272千焦耳(1500千卡)以上总热量(Ⅲ)。 (4)积极纠正低蛋白血症,补充白蛋白或新鲜血浆,并酌情补充凝血因子(Ⅲ)。 (5)注意纠正水电解质及酸碱平衡紊乱,特别要注意纠正低钠、低氯、低钾血症和碱中毒(Ⅲ)。 (6)注意消毒隔离,加强口腔护理,预防医院内感染发生(Ⅲ)。 2. 针对病因和发病机制的治疗 (1)针对病因治疗或特异性治疗:①对HBV DNA阳性的肝衰竭患者,在知情同意的基础上可尽早酌情使用核苷类似物如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等[12](Ⅲ),但应注意后续治疗中病毒变异和停药后病情加重的可能。② 对于药物性肝衰竭,应首先停用可能导致肝损害的药物;对乙酰氨基酚中毒所致者,给予N-乙酰半胱氨酸(NAC)治疗,最好在肝衰竭出现前即用口服活性炭加 NAC静脉滴注(Ⅰ)。③毒蕈中毒根据欧美的临床经验可应用水飞蓟素或青霉素G[1](Ⅲ)。 (2)免疫调节治疗:目前对于肾上腺皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在不同意见。非病毒感染性肝衰竭,如自身免疫性肝病及急性乙醇中毒(严重酒精性肝炎)等是其适应证。其他原因所致的肝衰竭早期,若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者,可酌情使用[13,14](Ⅲ)。为调节肝衰竭患者机体的免疫功能、减少感染等并发症,可酌情使用胸腺素α1等免疫调节剂(Ⅲ)。(3)促肝细胞生长治疗:为减少肝细胞坏死,促进肝细胞再生,可酌情使用促肝细胞生长素和前列腺素E1脂质体等药物(Ⅲ),但疗效尚需进一步确认。 (4)其他治疗:可应用肠道微生态调节剂、乳果糖或拉克替醇,以减少肠道细菌易位或内毒素血症;酌情选用改善微循环药物及抗氧化剂,如NAC和还原型谷胱甘肽等治疗(Ⅱ-2)。 3. 防治并发症 (1)肝性脑病:① 去除诱因,如严重感染、出血及电解质紊乱等(Ⅲ)。② 限制蛋白质饮食(Ⅲ)。③ 应用乳果糖或拉克替醇,口服或高位灌肠,可酸化肠道,促进氨的排出,减少肠源性毒素吸收(Ⅲ)。④ 视患者的电解质和酸碱平衡情况酌情选择精氨酸、鸟氨酸-门冬氨酸等降氨药物(Ⅲ)。⑤ 酌情使用支链氨基酸或支链氨基酸、精氨酸混合制剂以纠正氨基酸失衡(Ⅲ)。⑥ 人工肝支持治疗(参见本《指南》人工肝部分)。 (2)脑水肿:① 有颅内压增高者,给予高渗性脱水剂,如20%甘露醇或甘油果糖,但肝肾综合征患者慎用(Ⅰ);② 襻利尿剂,一般选用呋塞米,可与渗透性脱水剂交替使用(Ⅲ);③ 人工肝支持治疗(参见本《指南》人工肝部分)。 (3)肝肾综合征:①大剂量襻利尿剂冲击,可用呋塞米持续泵入(Ⅲ);②限制液体入量,24h总入量不超过尿量加500~700ml(Ⅲ);③肾灌注压不足者可应用白蛋白扩容或加用特利加压素(terlipressin)等药物,但急性肝衰竭患者慎用特利加压素,以免因脑血流量增加而加重脑水肿(Ⅲ);④人工肝支持治疗(参见本《指南》人工肝部分)。 (4)感染:①肝衰竭患者容易合并感染,常见原因是机体免疫功能低下、肠道微生态失衡、肠黏膜屏障作用降低及侵袭性操作较多等。②肝衰竭患者常见感染包括自发性腹膜炎、肺部感染和败血症等。③感染的常见病原体为大肠埃希菌等革兰阴性杆菌、葡萄球菌、肺炎链球菌、厌氧菌、肠球菌等细菌以及假丝酵母菌等真菌。④一旦出现感染,应首先根据经验用药,选用强效抗菌素或联合应用抗菌素,同时可加服微生态调节剂。尽可能在应用抗菌素前进行病原体分离及药敏试验,并根据药敏实验结果调整用药(Ⅱ-2)。同时注意防治二重感染。 (5)出血:①对门静脉高压性出血患者,为降低门静脉压力,首选生长抑素类似物,也可使用垂体后叶素(或联合应用硝酸酯类药物)(Ⅰ/Ⅲ);可用三腔管压迫止血;或行内窥镜下硬化剂注射或套扎治疗止血。内科保守治疗无效时,可急诊手术治疗(Ⅲ)。②对弥漫性血管内凝血患者,可给予新鲜血浆、凝血酶原复合物和纤维蛋白原等补充凝血因子,血小板显著减少者可输注血小板(Ⅲ),可酌情给予小剂量低分子肝素或普通肝素,对有纤溶亢进证据者可应用氨甲环酸或止血芳酸等抗纤溶药物(Ⅲ)。
NAFLD的临床分型包括SFL;NASH和肝硬化1 针对基础疾病的治疗 减肥(控制体重/减少腰围);改善IR,降低血糖;调整血脂;降低血压(氯沙坦);降低血粘度,降低尿酸,以及抗炎(已酮可可碱)、抗血小板(阿斯匹林),其中以减少腰围最为重要。2 避免加重肝脏损伤 减少饮酒;关注腰围;慎重用药;保持肠道微生态平衡;保证肝脏供血、供氧、供能;预防病毒性肝炎。3 针对肝病的药物治疗旨在提高SFL防范“二次打击”的能力,减轻NASH时肝细胞损伤及炎症坏死程度,机制涉及修复生物膜、拮抗氧应激/脂质过氧化,抗炎、抗凋亡、抗纤维化等方面。然而,现有药物难以有效减少肝脏脂质含量,单独使用难以起到保肝、抗炎、抗纤维化之效。保肝药物用于NAFLD的适应证[8]:(1)伴有肝功能异常;(2)合并代谢综合征;(3)肝活检证实为NASH而非SFL;(4)基础治疗半年无效或所用治疗方法可能会诱发和导致肝病恶化;(5)存在慢性肝病相关症象。推荐使用多烯磷酯酰胆碱(易善复)、熊去氧胆酸(优思弗)、水飞蓟素、维生素E等药物;不主张单独使用五味子类降酶药物。一般选用1~2种保肝药物,疗程半年以上,或用至肝酶复常或肝活检肝内炎症、纤维化消退为止。[
慢性乙型肝炎是当前最严重的健康问题之一。慢性乙型肝炎是进展性疾病,治疗困难,预后不良,若不进行有效的干预,可发展为肝硬化和原发性肝癌。1.1 抗病毒治疗时机现在已经认识到,取得抗病毒治疗应答的关键因素之一在于治疗前患者的免疫状态,在出现免疫清除反应时进行抗病毒治疗患者的应答率更高。因此,处于免疫耐受期即乙肝携带者,尽管血清病毒载量高,应当进行抗病毒治疗,但现有的治疗方法往往难以取得良好应答,因此主张密切观察,等待时机。1.2 抗病毒治疗目标和治疗终点从理论上说,抗病毒治疗就是应答彻底清除病毒,但实践证明清除病毒是非常困难的。关于慢性乙型肝炎的治疗目标,无论是国际上的如美国、欧洲、亚太地区,还是我国的学术团体或专家基本认识都是一致的。我国的慢性乙型肝炎防治指南提出治疗总体目标是:最大限度地长期抑制或清除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病发展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。处理慢性乙型肝炎的亚太共识提出了短期和长期的临床治疗目标。1.3 抗病毒治疗的疗效评价1.3.1 单项指标应答 ① 病毒学应答 指血清HBV DNA检不到或低于检测下限,或较基线下降≥2log10。 ② 血清学应答 指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换或HbsAg转阴或HbsAg血清学转换。 ③ 生化学应答 指血清ALT和AST恢复正常。 ④ 组织学应答 指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。 1.3.2 时间顺序应答 ① 初始或早期应答 指治疗12周时的应答。 ② 治疗结束时应答 指治疗结束时应答。 ③ 持续应答 指治疗结束后随访6个月或12个月以上,疗效维持不变,无复发。 1.3.3 联合应答 ① 完全应答 指HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,治疗后ALT恢复正常,HBV DNA检测不出和HBeAg血清学转换;HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,治疗后ALT恢复正常,HBV DNA检测不出。 ② 部分应答 介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,治疗后ALT恢复正常,HBV DNA<105拷贝/ml ,但无HBeAg血清学转换。③无应答 指未达到以上应答者。1.4 抗病毒治疗的适应症及药物 关于抗病毒治疗的适应症已经达成共识。我国的慢性乙型肝炎防治指南提出的抗病毒治疗的适应症包括: ① HBV DNA≥105拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml);②ALT≥2×ULN;如用于干扰素治疗,ALT应≤10×ULN,血总胆红素水平<2×ULN;③如ALT<2×ULN,但肝组织学显示Knodell HAI≥4,或≥G2炎症坏死。具有 ① 并有 ② 或 ③ 的患者应进行抗病毒治疗;对达不到上述治疗标准者,应监测病情变化,如持续HBV DNA阳性,且ALT异常,也应考虑抗病毒治疗。
不同的肿瘤分期有不同的治疗方案选择。1.极早期 即肝内只有单个病灶,直径<2cm的原位癌,可采用手术切除、肝移植、无水酒精注射或射频消融。2.早期 即肝内有1个直径>2cm的病灶或<3个结节且总直径<3cm,采用肝移植、无水酒精注射或射频消融。3.中期 即肝内有多发结节,但没有门静脉癌栓,采用肝动脉栓塞化疗。4.晚期 即有门静脉侵犯或远处转移,可考虑服用索莱非尼治疗。5.终末期 患者一般只能采用对症治疗。据统计,极早期和早期的肝癌患者只占30%,中晚期占50%,终末期占20%。对于早期的肝癌患者,各种治疗方法均有新的发展和突破,如微创根治手术的出现,肝癌肝移植受体选择标准的出台,分子靶向药物治疗及免疫治疗的临床试验的开展。对于中晚期患者,肝动脉栓塞化疗是一种部分有效的治疗方法,目前提倡肝动脉栓塞化疗+分子靶向药物、肝动脉栓塞化疗+局灶动脉内治疗、肝动脉栓塞化疗+放疗。对于终末期的患者,着眼于分子靶向药物治疗和新的联合治疗。
自20世纪90年代,慢性乙型肝炎抗病毒治疗以来,慢性乙型肝炎的治疗取得了巨大进展。从治疗的有效性和可行性上讲,现已取得根本性的突破。国内已批准用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的核苷(酸)类似物有4种——拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。这些药物大多可以单药或(和)联合的作用方式达到临床上持续抑制HBV-DNA复制的基本治疗目标。随着长期治疗策略的实施,核苷(酸)类似物耐药产生的风险加大,同时,随着药物种类及其应用的增加,HBV耐药变异的形式也将增多。事实上,目前临床抗HBV治疗过程中耐药的频出已成为我们必须面对的一个严肃而重要的“临床问题”,而在临床耐药管理过程中耐药管理时间点前移的新观念已逐渐成为病毒学家和临床医师的共识。一、HBV耐药管理的必要性和现实性十年的核苷(酸)类似物抗HBV治疗的临床实践已证明其“有效性”、“易行性”、“安全性”,但治疗过程中所出现的“耐药性”已成为影响其长期抗病毒治疗的最大“临床问题”之一。一旦耐药发生,可能伴随而来的是抗病毒药物的效力丧失,临床出现HBV载量上升,ALT上升,从而影响和改变患者的临床结局。表现为肝炎复发、肝病急性加重、肝硬化,甚至肝衰竭、死亡等;对于肝移植患者,耐药将导致肝移植物发生排斥、肝移植失败。另外,耐药还可能给公共卫生带来极大的危害,核苷类似物耐药突变从理论上讲,可能导致HBsAg“a”决定簇发生变异,使现行乙型肝炎疫苗失去保护能力;同时也存在拉米夫定耐药乙型肝炎病毒株传播的可能,从而改变慢性乙型肝炎的自然史,给慢性乙型肝炎的防治工作造成困难。临床耐药管理的现实具体问题是,当前针对耐药所采取的主要“救援”治疗方法,有可能降低后续治疗药物的疗效,增加其耐药发生的风险,甚至发生所谓“多药耐药性肝炎”,使进一步治疗药物选择受限。因此,有效地管理核苷(酸)类似物抗HBV治疗临床耐药,加强监测,有效干预,才能在临床实践中避免或延迟耐药的发生。二、耐药及耐药变异耐药是由于HBV对药物发生适应性突变,导致药物抑制病毒作用的敏感度下降,临床的相应表现为被抑制的病毒重新复制(HBV重新升高),再次出现肝损害表现(ALT重新升高)。临床发现,耐药依赖于患者对抗病毒药物治疗的应答,目前抗病毒药物治疗的病毒学应答主要分为:完全应答,指HBV-DNA
慢性乙型肝炎的抗病毒治疗,目前有干扰素和核苷类似物的选择。核苷类似物虽然使用方便,且在一定时期内能较好的抑制HBV的复制,从而抑制慢性乙型肝炎病情的进展,但由于其HbeAg血清转换率低,短期治疗停药后常导致病毒复制的复发,长时间应用可产生病毒耐药变异等缺陷,因此,干扰素仍为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的选择有一定优势的药物,特别是PEG-IFN。慢性丙型肝炎治疗的目标获得持续病毒应答。干扰素在慢性丙型肝炎的抗病毒治疗与抗慢性乙肝病毒不同,因为HCV在胞浆内复制,干扰素诱导的细胞内抗病毒蛋白机制病毒复制的作用要强于乙型肝炎病毒,但病毒的清除仍依赖于细胞病毒复制的抑制和特异性免疫对病毒感染细胞的清除。只有细胞内抗病毒作用而细胞免疫功能不足,则与核苷类似物治疗慢性乙型肝炎相似,停药后复发,而只有细胞免疫应答没有细胞内病毒复制的抑制,复制的病毒可以重新感染其他细胞,则使病毒感染细胞很难清除,因此,在慢性丙型肝炎的抗病毒治疗中,干扰素在无禁忌的情况下必须联合利巴韦林,因为利巴韦林可以增强细胞免疫,在治疗中通过降低复发率而提高持续病毒应答,在慢性丙型肝炎的抗病毒治疗治疗中,PEG-IFN 联合利巴韦林是当前的标准治疗方法,